小埃米莉接受的是一種除了大膽的實(shí)驗(yàn)性治療外還從未對(duì)一個(gè)孩子進(jìn)行的試驗(yàn)性療法：抽取小埃米莉的血液，在其中提取她的白細(xì)胞，利用改良的艾滋病毒對(duì)這些白細(xì)胞進(jìn)行改造，教會(huì)它們識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷。改造后的白細(xì)胞又重新輸回小姑娘的體內(nèi)。經(jīng)歷了噩夢般的連續(xù)高燒后，小埃米莉掙脫了死神的束縛重新醒了過來。
接受這種療法之后的兩年埃米莉身體健康，可以跟家里的小狗滾作一團(tuán)，可以上學(xué)，可以學(xué)鋼琴，她的頭發(fā)也長出來了扎成馬尾辮，可以像其他孩子一樣體驗(yàn)生命的美好，醫(yī)生和科學(xué)家們的瘋狂試驗(yàn)成功了。CAR-T的出現(xiàn)使人們?cè)趯?duì)抗癌癥這一隱性又無處不在的惡魔的戰(zhàn)爭中，找到了扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局的契機(jī)。
在2015年的深圳國際BT領(lǐng)袖峰會(huì)上，美國賓夕法尼亞州大學(xué)終身教授、美國科學(xué)院院士卡爾?朱恩教授在會(huì)上發(fā)表了主題演講：決勝癌癥，向人們介紹CAR-T這種神奇的療法。
卡爾·朱恩教授是CAR-T技術(shù)的發(fā)明者，迄今已發(fā)表超過360篇SCI論文，申請(qǐng)專利46項(xiàng)，授權(quán)31項(xiàng)，2014年，F(xiàn)ierceBiotech將他評(píng)為“全球生物制藥界最有影響力的科學(xué)家”。
埃米莉戰(zhàn)勝癌癥并非個(gè)例，卡爾·朱恩教授介紹說，接受CAR-T療法的還有一個(gè)美籍華人小男孩，“我上次見到他，我問他癌癥怎么樣，他說他全身的肌肉很痛，在得到治療之后，他說他已經(jīng)想要并且認(rèn)為自己可以成為一名棒球手。”
2014年12月，在美國血液學(xué)學(xué)會(huì)(ASH)的會(huì)議上，Juno Therapeutics公司的科學(xué)家報(bào)告了在進(jìn)行當(dāng)中的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法“JCAR015”1期治療的情況。在治療中，27位急性淋巴性白血病(ALL)成年患者中有24位的病情有所緩解，其中6人在超過一年時(shí)間里都沒有受到該疾病的困擾。急性淋巴性白血病是一種非常難以治療的疾病，而且病情發(fā)展迅速，大部分患者會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)死去。
Juno Therapeutics公司的創(chuàng)始人之一米歇爾·薩德蘭(Michel Sadelain)說：“對(duì)于那些已經(jīng)無法對(duì)其他治療方法做出反應(yīng)的患者來說，這樣的療效是出乎意料的。”
這家位于西雅圖的公司創(chuàng)辦于2013年，目前已經(jīng)擁有4種正在試驗(yàn)中的靶向CD19分子的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。這些療法的原理很簡單：提取病人血液中的T細(xì)胞，通過基因修飾，使這些細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞；這種修飾是利用病毒載體將一種人工的，或嵌合的特異性癌癥相關(guān)抗原——在這個(gè)例子中是與B細(xì)胞有關(guān)的血液細(xì)胞表面表達(dá)的CD19抗原——注入到T細(xì)胞中，再把這些T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)。修飾后的T細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)使免疫系統(tǒng)中的其他參與者重新開始活動(dòng)。“CAR療法同時(shí)也是細(xì)胞療法、基因療法和免疫療法，”薩德蘭說，“它在根本原理上與目前所有的藥物療法都不一樣。”在急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的治療試驗(yàn)中，Juno公司的CD19-CAR-T細(xì)胞技術(shù)都獲得了預(yù)期的效果。
在美國血液學(xué)學(xué)會(huì)的會(huì)議之后幾星期，Juno公司的股票上市，市值達(dá)到2.646億美元，是2014年最大的生物技術(shù)IPO。在一個(gè)月時(shí)間里，該公司的市值從20億美元猛漲到47億美元，成為十年來最大的生物技術(shù)公司之一。到2016年底，Juno公司計(jì)劃能有10種針對(duì)6種疾病的藥物進(jìn)行試驗(yàn)并上市，同時(shí)利用CAR-T細(xì)胞技術(shù)打造一個(gè)全新的生產(chǎn)基地。
Juno公司并不孤單。CAR-T最開始只有一系列非常有限的學(xué)院機(jī)構(gòu)，現(xiàn)在已經(jīng)成為備受關(guān)注的新領(lǐng)域正在發(fā)展，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)，無論是來自美國和中國，都正在積極的參與。從2013年末期到2014年，再到現(xiàn)在，這個(gè)新領(lǐng)域中發(fā)生的一切，包括科學(xué)研究、公司合作以及資金注入等活動(dòng)一直沒有停歇。到目前為止，大多數(shù)主要的制藥公司都進(jìn)入了CAR-T細(xì)胞技術(shù)的競技場。
過去兩年中，至少有6家公司簽下了價(jià)值數(shù)億美元的合同，隨著未來各種產(chǎn)品的開發(fā)腳步，預(yù)計(jì)還會(huì)有更多的資金流入。目前已經(jīng)有數(shù)十項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。有關(guān)CAR-T的抗原受體細(xì)胞在全世界有77個(gè)大大小小的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，它覆蓋很多不同的地方，最多的是美國有48個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，中國第二位，有20個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，還有八個(gè)在歐洲地區(qū)，中國在不斷開發(fā)、制定標(biāo)準(zhǔn)，歐洲也在努力的趕上。
通過對(duì)T淋巴細(xì)胞進(jìn)行修飾，使嵌合抗原受體(chimeric antigen receptors，CARs)得到表達(dá)，科學(xué)家能夠使細(xì)胞識(shí)別并殺死那些逃過免疫系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞。嵌合抗原受體能夠識(shí)別癌癥特異性的抗原。這一過程涉及到提取病人的T細(xì)胞，將一個(gè)嵌合抗原受體的基因轉(zhuǎn)入，然后把轉(zhuǎn)入后的細(xì)胞注入到病人體內(nèi)
漫長的研發(fā)
CAR-T細(xì)胞療法并不是一夜之間就出現(xiàn)的，而是經(jīng)歷了長期的研究和開發(fā)。20世紀(jì)80年代晚期，以色列魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院的化學(xué)家兼免疫學(xué)家齊利格?伊薩哈(Zelig Eshhar)開發(fā)了第一種CAR-T細(xì)胞。1990年，伊薩哈休了一個(gè)年假，來到美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)，與斯蒂芬?羅森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。伊薩哈說：“我們?cè)O(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞是為了克服T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)遇到的一系列問題。”這些問題包括腫瘤細(xì)胞能使組織相容性復(fù)合分子靜默，從而避開免疫系統(tǒng)的識(shí)別，以及逐漸免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。
伊薩哈和羅森伯格一種模塊設(shè)計(jì)的方式構(gòu)建了CAR-T細(xì)胞，包括一種細(xì)胞外的特異性靶向癌細(xì)胞的抗體，后來增加了一種能加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活動(dòng)的胞內(nèi)共刺激信號(hào)域，使T細(xì)胞能更快地增殖并殺死癌細(xì)胞。基于這項(xiàng)工作，學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)的研究者開始針對(duì)模塊設(shè)計(jì)中的每一個(gè)部分進(jìn)行了開發(fā)和改進(jìn)。生物制藥公司Kite Pharma的首席執(zhí)行官Arie Belldegrun說：“最終我們需要20年時(shí)間，去學(xué)會(huì)讓這些細(xì)胞發(fā)揮最大的抗癌作用。”目前，Kite Pharma公司正在進(jìn)行6項(xiàng)CAR-T細(xì)胞的試驗(yàn)，針對(duì)B細(xì)胞白血病和淋巴瘤，以及惡性膠質(zhì)瘤等疾病。伊薩哈是該公司科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì)的成員，他依然和羅森伯格保持合作關(guān)系，后者在該公司擔(dān)任特別顧問。
Juno公司目前正在加緊開發(fā)兩種第二代CAR技術(shù)，希望在未來能加強(qiáng)或抑制T細(xì)胞的活動(dòng)，以防副作用的發(fā)生。新的所謂“裝甲”嵌合抗原受體能夠通過與一種信號(hào)蛋白——如IL-12——協(xié)同作用，對(duì)抑制腫瘤的微環(huán)境起到削弱作用。IL-12蛋白能夠刺激T細(xì)胞的活動(dòng)。Juno公司相信“裝甲CAR”技術(shù)將會(huì)在固體瘤的治療中發(fā)揮重要作用，在這類癌癥的治療中，腫瘤微環(huán)境和較強(qiáng)的免疫抑制機(jī)制會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)變得更加棘手。
與Juno公司一樣，位于休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在開發(fā)更為精細(xì)的下一代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。為了更好地控制CAR-T細(xì)胞引起的抗原活動(dòng)，該公司將兩個(gè)共刺激信號(hào)域與抗原識(shí)別域分離，移到一個(gè)分離的分子開關(guān)上，從而可以用小分子藥物rimiducid進(jìn)行控制。這些T細(xì)胞被稱為GoCAR-Ts，只有暴露在兩種癌細(xì)胞和這種小分子藥物的情況下才能被完全激活。
齊利格·伊薩哈和斯蒂芬·羅森伯格利用模塊設(shè)計(jì)的方式構(gòu)建了第一種CAR-T細(xì)胞，包括一種細(xì)胞外的特異性靶向癌細(xì)胞的抗體、一種膜運(yùn)輸組件和一種能加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞活動(dòng)的胞內(nèi)共刺激信號(hào)域。第二和第三代CAR-T細(xì)胞技術(shù)增加了細(xì)胞內(nèi)的共刺激信號(hào)域，同時(shí)也增加了受體的數(shù)量，使T細(xì)胞攻擊的靶向更加準(zhǔn)確，減少副作用。
除了對(duì)CAR-T細(xì)胞本身的組件進(jìn)行改裝之外，研究者還在嘗試不同的方法，將受體引入患者的細(xì)胞內(nèi)部。在德州大學(xué)安德森癌癥研究中心，勞倫斯?庫珀(Laurence Cooper)及其同事正利用被稱為“睡美人”的非病毒系統(tǒng)——從魚類中獲得的轉(zhuǎn)座子——將基因轉(zhuǎn)入到基因組中。庫珀說：“這一系統(tǒng)利用電穿孔技術(shù)將‘睡美人’系統(tǒng)的部件轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中。”他希望這一系統(tǒng)能比病毒載體更加簡易且成本更低。
盡管CAR-T細(xì)胞一開始是作為單一藥物治療進(jìn)行試驗(yàn)的，但研究者也在考慮如何將CAR-T細(xì)胞與其他免疫療法更好地結(jié)合起來?？?朱恩教授告訴記者，通常一種藥物上市需要8-12年的時(shí)間，而CAR T療法從2010年第一次臨床試驗(yàn)，很有可能在2017年通過美國藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，盡管現(xiàn)在大部分的研究主要關(guān)注發(fā)展到晚期、其他治療方法已經(jīng)無效的疾病，但卡爾?朱恩表示CAR T技術(shù)是一種平臺(tái)，300種癌癥最后都可以通過CAR T產(chǎn)生不同的抗原來治療，“這是一種有生命的藥物，因?yàn)樗M(jìn)入人體后會(huì)自己繼續(xù)繁殖”，這些新的免疫療法能夠在未來取代以往標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。
過去幾年中，制藥界在抗癌技術(shù)領(lǐng)域十分活躍，6家公司參與的交易總額已經(jīng)超過5億美元。除了資金流入的潛力巨大之外，美國食品與藥物管理局(FDA)采取的措施也促進(jìn)了該領(lǐng)域的發(fā)展。為了滿足不斷增長的醫(yī)療需求，F(xiàn)DA給予了CAR-T細(xì)胞療法優(yōu)先評(píng)估的待遇。許多這類療法都獲得了“罕見病療法”和“突破性療法”的認(rèn)證?？焖俚墓芾韺徍藱C(jī)制，反過來促進(jìn)了技術(shù)得更快速開發(fā)和資金的更快流入。2014年11月，F(xiàn)DA給予了Juno公司的“JCAR015”以“罕見病療法”的認(rèn)證；Kite公司開發(fā)的緩解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也獲得了FDA和歐洲藥品局的認(rèn)證。賓夕法尼亞大學(xué)和Novartis公司開發(fā)的“CTL019”(用于治療急性淋巴性白血病)也于去年7月獲得了“突破性療法”的認(rèn)證。
隨著研究的深入，臨床試驗(yàn)的結(jié)果也不斷給人帶來希望。參與這場研究競賽的科學(xué)家被這些試驗(yàn)結(jié)果所鼓舞，許多人都認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法是癌癥治療的未來。盡管卡爾?朱恩直言CAR T療法需要特殊的生態(tài)環(huán)境，如何把目前專業(yè)人員處理的復(fù)雜精細(xì)過程自動(dòng)化流程化仍是一個(gè)很大的難題，但“這些試驗(yàn)正在宣告化學(xué)療法走在被淘汰的道路上”。
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